Resumen del seminario Inmunoprofilaxis e inmunoterapia del cáncer: lo que funciona y lo que podría funcionar
 
Autor: José-R. Regueiro

José R. Regueiro trató de convencer a la audiencia de que la inmunovigilancia antitumoral es aún sólo una teoría. Para él la inmunidad evolucionó para ocuparse de sus asuntos, que son detectar y eliminar patógenos sin agredir a las células sanas, y para él la autotolerancia es más importante evolutivamente que detectar y eliminar células propias que han perdido el control de su mitosis debido a imprevisibles eventos genómicos. Se apoyó en que 1) el cáncer no está entre las 10 primeras causas de muerte en países pobres ni probablemente en la historia de la humanidad, 2) la inmunosupresión farmacológica se asocia a tumores por oncopatógenos, 3) las inmunodeficiencias se asocian a infecciones más (o antes) que a tumores, 4) la inmunoprofilaxis antitumoral que funciona, como la vacuna del papiloma o la hepatitis, es en realidad antiviral, 5) la inmunoterapia pasiva (como el anti-CD20 rituximab) es autoinmunitaria puesto que no respeta a las células CD20+ normales, y 6) la inmunoterapia activa (como el anti-CTLA4 ipilimumab) causa autoinmunidad porque rompe la autotolerancia.

Luis Álvarez-Vallina recordó que la inmunoterapia pasiva, la más exitosa hasta la fecha, se inició con los anticuerpos monoclonales, pero está evolucionando a grandes pasos hacia otros puentes moleculares entre linfocitos efectores (T, NK) y células tumorales que permiten atraer a mayor número de las primeras sobre las segundas obviando en su caso la especificidad del TCR y la restricción por HLA. Entre ellos están los fragmentos de anticuerpos (diabodies por ejemplo) y los CAR (Chimeric Antigen Receptors). Los CAR son proteínas de fusión formadas por una región de unión al Ag, generalmente un fragmento de Ac recombinante de cadena única o scFv (del inglés, single chain Fv) y por la porción citoplasmática de una cadena invariante del TCR que induce la activación de las células efectoras. Con objeto de incrementar la eficacia de los CAR se han incorporado dominios de señalización de moléculas co-estimuladoras como CD28, CD134 y CD137, que favorecen la supervivencia y proliferación de los linfocitos T así co-estimulados. Se han utilizado con éxito diferentes formatos de CAR en el tratamiento de tumores hematológicos, sólidos e incluso en terapias antiangiogénicas.

Pedro Roda-Navarro argumentó a favor de la inmunovigilancia como mecanismo antitumoral preexistente extrínseco (para diferenciarlo de los intrínsecos, como p53) cuyos efectos son lógicamente invisibles (la falta de tumor), de ahí la dificultad de probarlos. Aportó datos publicados que lo apoyan, como el mejor pronóstico de los tumores infiltrados por leucocitos, los nevus con halo o las encefalopatías autoinmunitarias en síndromes paraneoplásicos. Después repasó algunos mecanismos moleculares y celulares posiblemente implicados y con gran potencial terapéutico, como NKG2D, un receptor de linfocitos T o NK que detecta a sus ligandos (MIC o ULBP) expresados en tumores como respuesta al daño en el DNA o el estrés celular, algo claramente demostrado en modelos tumorales de ratón. Quizá por eso se está explorando ahora con o sin IL-15, una citocina que estimula a las NK y a las DC, cuyo diálogo bidireccional regula la inmunidad adaptativa desde la innata y puede por tanto ser explotado también con fines terapéuticos.